John Eng cercò un ormone nel veleno di una lucertola, e ne è uscita l'antenata dell'Ozempic

Un'osservazione rimasta in un cassetto

Il mostro di Gila è una lucertola di quaranta centimetri che vive nel deserto del Sonora. Mangia poche volte l'anno, digiuna per mesi, e morde di rado. Il Natural History Museum di Londra le ha dedicato una scheda intitolata «the lizard whose venomous bite is saving lives»: la lucertola il cui morso velenoso sta salvando vite.

Non è un modo di dire. Dentro quella saliva c'era la molecola da cui discende una delle famiglie di farmaci più vendute del decennio.

La storia comincia con un dettaglio che nessuno aveva saputo spiegare. In esperimenti del NIH più vecchi si era osservato che il veleno di certi serpenti e di certe lucertole faceva ingrossare il pancreas degli animali. Un'anomalia senza seguito: annotata, pubblicata, archiviata.

John Eng era un endocrinologo del Veterans Affairs a New York, e lavorava con saggi chimici per identificare ormoni nuovi. Nessuno lo pagava per studiare veleni di rettile. Ma quell'osservazione lo incuriosì, e il ragionamento che fece è quello che tiene in piedi tutto il resto: se il pancreas reagisce, in quel veleno c'è qualcosa che parla al pancreas. Andiamo a cercarlo.

Nel 1992 lo trova. Lo isola insieme a Jean-Pierre Raufman e lo battezza exendin-4.

Il riconoscimento arriverà nel 2013, con il Golden Goose Award — un premio nato apposta per la ricerca che sul momento sembra bizzarra e poi finisce per salvare vite.

Che cos'era davvero quella molecola

Per capire che cosa Eng avesse in mano bisogna tornare a sei anni prima, e cominciare da una domanda più elementare: che cos'è un ormone.

Nella fonte da cui parte questo numero c'è l'immagine più efficace che ne abbia sentita: un ormone è un messaggino fra due organi. In cinque parole spiega la cosa giusta — che un ormone è informazione che viaggia, non materia che agisce sul posto. Il limite dell'immagine arriva subito dopo, ed è esattamente il punto di questa storia: un messaggino ha un destinatario solo e un contenuto solo, mentre il GLP-1 è una circolare che parte per tutta la casa e che ogni organo legge a modo suo. Tenete da parte questa differenza: ci torneremo, ed è il cuore del malinteso.

Nel 1986 Joel Habener e Svetlana Mojsov, al Massachusetts General Hospital, identificano nell'intestino la forma attiva dell'ormone: il GLP-1(7-37). Su PNAS lo descrivono per quello che è dal punto di vista chimico: un prodotto di taglio del precursore dell'ormone glucagone.

Da lì viene il nome, che altrimenti sarebbe assurdo. Il glucagone è l'ormone che alza la glicemia; il GLP-1, ritagliato dallo stesso pezzo di proteina, fa sostanzialmente l'opposto. Pensate a una frase ricavata tagliando un discorso più lungo — rende bene l'idea che un ormone possa nascere dal taglio di qualcosa di più grande. Poi però l'immagine si rompe, perché una frase ritagliata conserva il senso dell'originale, e qui il ritaglio dice il contrario del testo da cui viene. Stessa origine, funzione rovesciata.

C'è un terzo nome che nella storia raccontata al pubblico non compare quasi mai, e senza il quale non ci sarebbe stato niente. Jens Juul Holst, a Copenaghen, costruisce il dosaggio radioimmunologico dedicato al GLP-1, e con quello dimostra che il peptide viene davvero secreto dall'intestino.

È l'anello invisibile della catena. Prima del dosaggio, il GLP-1 era un'idea; dopo, era una quantità. Non esiste un solo trial clinico successivo che sarebbe stato possibile senza quel passaggio — e non fu nemmeno una scoperta solitaria: tre gruppi arrivano quasi insieme sulla stessa cosa, Habener a Boston, Daniel Drucker a Toronto, Holst a Copenaghen.

E qui c'è la proprietà su cui si regge tutta la sicurezza di questi farmaci. Il GLP-1 fa uscire insulina dal pancreas solo quando la glicemia è già alta.

Quella parola, solo, è il primo indizio che si sta guardando qualcosa di diverso da un ormone qualunque. Un termostato di casa rende l'idea: accende il riscaldamento sopra una soglia, non a manetta e sempre. È il motivo per cui chi prende questi farmaci non deve girare con lo zucchero in tasca come chi usa insulina o sulfaniluree. L'immagine però va lasciata andare presto, perché un termostato regola in continuo attorno a un valore fisso, e il GLP-1 non regola un bel niente: amplifica la risposta a un pasto. Fuori dal pasto, la scena è vuota.

Perché la copia di una lucertola batte l'originale umano

L'ormone umano ha un difetto che come farmaco lo rende inutilizzabile: si degrada in pochi minuti. Puoi iniettarlo, ma è come parlare a qualcuno mentre il telefono cade la linea ogni cinque secondi.

La mossa che sblocca tutto non è correggere l'ormone umano. È prendere la versione che un animale, per ragioni sue, ha già costruita più duratura.

Exendin-4 è lunga 39 amminoacidi; il GLP-1(7-37) umano ne ha 31. Otto unità di differenza, che non cambiano la capacità della molecola di attivare il recettore ma cambiano quanto a lungo resta in circolo.

Nel testo di questo numero si è usata più volte l'immagine della chiave e della serratura, e va bene per spiegare perché una molecola di lucertola funziona in un corpo umano: la forma basta a girare la stessa serratura. Ma la serratura non sa dire la cosa che qui conta di più. Una chiave o gira o non gira; la coda in più di exendin-4 non cambia l'apertura, cambia il tempo. Servirebbe una chiave che, dopo aver girato, resta infilata. Ed è tutta lì la ragione del farmaco.

Il 28 aprile 2005 la FDA approva exenatide — la copia sintetica della molecola della lucertola, non una versione migliorata della nostra. La documentazione FDA la registra come «the first GLP1RA, FDA approved in 2005».

Diciannove anni fra l'identificazione dell'ormone e la prima fiala.

E la conseguenza di quegli otto amminoacidi la si vede oggi in un gesto domestico: la sveglia sul telefono che suona una volta la settimana, e la penna preriempita nel ripiano della porta del frigorifero. La cadenza settimanale non è una comodità di marketing. È il tempo di sopravvivenza di un peptide, tradotto in calendario.

Il malinteso che è durato vent'anni

Dopo il 2005 comincia ad arrivare una lista di effetti che non stanno insieme.

Il peso scende. La pressione scende. Il cuore va meglio. I reni si deteriorano più lentamente. Il respiro notturno migliora. Donne che non avevano un ciclo regolare da anni ricominciano ad averlo.

La domanda che se ne ricava è quella con cui la fonte apre: «How does a single medication fix your heart, your kidneys, your sleep, and your hormones all at once? Those are different organs, different problems, different parts of your body».

Ci sono solo due risposte possibili. O il farmaco fa cose extra per caso — e allora sono coincidenze da spiegare una per una. Oppure abbiamo classificato male l'ormone.

È la seconda.

Il GLP-1 non è mai stato un messaggero dello zucchero. Lo zucchero era uno dei suoi destinatari. Quando mangi, l'intestino manda un unico avviso a tutta la casa — al pancreas, allo stomaco, al fegato, al cervello, ai vasi — e a ciascuno dice, in sostanza, la stessa cosa: è arrivato il cibo, lavora piano e lavora pulito. La glicemia era la parte del messaggio che avevamo imparato a leggere per prima, perché era quella che sapevamo misurare.

Il ragionamento che ha costretto ad accettarlo non è biochimico: è cronologico. Nel racconto di Amin Hedayat, che è la voce della fonte di questo numero, il beneficio cardiovascolare nei grandi trial compare entro poche settimane, molto prima che i partecipanti abbiano perso peso in modo significativo.

Se è così, la conclusione si tira da sé, e potete tirarla voi prima di leggere la riga dopo. Se A arriva prima di B, B non può aver causato A. Il dimagrimento non è la causa del beneficio cardiaco: dimagrimento e protezione d'organo sono due figli di una stessa causa a monte.

C'è una seconda conseguenza, meno ovvia e più utile. Se il corpo questo segnale se lo fabbrica da solo dopo ogni pasto, perché mai bisognerebbe comprarlo in farmacia?

Perché — è la tesi della fonte — in molte persone quel segnale è stato abbassato. Tre cause: cibo ultraprocessato, infiammazione cronica, insulino-resistenza. L'avviso dopo il pasto esce più fioco, e il corpo lo ascolta di meno.

Per la parte dell'ascolto la fonte usa l'allarme antifumo: quello che suona ogni mattina perché bruci il pane tostato, e che dopo dieci anni non senti più. Spiega bene la cosa giusta — che un segnale può essere presente e insieme inefficace, e che il guasto può stare nella ricezione. Ma va detto dov'è il suo confine: in un allarme il volume resta identico e cambia solo chi ascolta, mentre qui, secondo la fonte, calano tutti e due i lati. È un doppio guasto, non un'abitudine. (Che sia proprio l'infiammazione cronica a rendere il corpo meno sensibile al GLP-1 è la parte più fragile di questa catena: è la tesi di Hedayat, non un dato consolidato, e va tenuta per quello che è.)

A quel punto si capisce che cosa fa davvero il farmaco. Non introduce niente di estraneo in un corpo sano: è la stessa frase che il tuo intestino dice ogni giorno, detta più forte e più a lungo. Alzare il volume di una radio che sta già trasmettendo, dice la fonte.

Anche qui, il punto in cui l'immagine smette di funzionare va detto subito, perché è clinicamente rilevante: alzando il volume di una radio non cambi la canzone, mentre stimolare un recettore in modo continuo e sovrafisiologico non è affatto la stessa cosa del picco naturale dopo un pasto. È la differenza fra un impulso e una nota tenuta. Molti degli effetti collaterali abitano esattamente lì.

E c'è il rovescio pratico, che non costa niente: se cibo integro e cibo di fabbrica producono risposte diverse, allora la scelta fra il perimetro del supermercato e le corsie centrali — patatine, bibite, snack confezionati — è un modo di agire gratis sullo stesso segnale che in farmacia si compra.

Che cosa c'è dentro «meno venti per cento»

Qui la storia diventa un esercizio di lettura, ed è la parte che vi servirà anche per farmaci che non c'entrano niente con questo.

SELECT ha arruolato 17.604 persone con BMI uguale o superiore a 27 — cioè sovrappeso, non necessariamente obesità — e senza diabete. Le ha seguite per circa 33 mesi. Risultato: l'endpoint principale si verifica nel 6,5% di chi prendeva il farmaco contro l'8,0% del placebo, con hazard ratio 0,80 e intervallo di confidenza 0,72–0,90.

«Meno venti per cento», dicono i titoli. È vero. Ma quel numero è la somma di eventi diversi, e i pezzi non tengono allo stesso modo.

Guardate l'ultima riga. La morte cardiovascolare presa da sola arriva a 1,01: l'intervallo attraversa la linea dell'uno, e quindi quel singolo pezzo, isolato, non regge. La mortalità totale e lo scompenso invece tengono, e tengono bene.

Non è uno scandalo: è come sono fatti gli endpoint compositi. Ma spiega perché la domanda «chi decide che cosa entra nel composito?» non è una pignoleria: decide quanto grosso sarà il numero del titolo.

Poi c'è la seconda traduzione, quella che riguarda voi e non la statistica. «Meno 20%» descrive la distanza fra due percentuali. La stessa evidenza, detta in cifre assolute, suona così: 1,5 eventi in meno ogni 100 persone, in quasi tre anni. Cioè bisogna trattare circa 67 persone per tre anni perché una eviti l'evento.

È il ragionamento di un'assicurazione collettiva, e come tutte le assicurazioni ha un limite che va detto: nell'assicurazione tutti pagano e uno solo incassa, mentre qui i 66 che non evitano l'evento ricevono comunque gli altri effetti misurati — peso, glicemia, pressione — e insieme tutti gli effetti avversi. Non è un gioco a somma zero, in nessuna delle due direzioni.

FLOW ha guardato i reni, ed è lo studio che ha portato all'approvazione FDA per la malattia renale cronica. 331 eventi contro 410: 5,8 contro 7,5 ogni 100 anni-paziente, hazard ratio 0,76 (0,66–0,88). Nella stessa popolazione, mortalità per tutte le cause −20% ed eventi cardiaci maggiori −18%.

Due avvertenze su quel numero, entrambe utili altrove. La prima: «per 100 anni-paziente» non è una percentuale — conta il tempo, non le teste, e 100 anni-paziente possono essere 100 persone per un anno o 50 per due. In assoluto, sono circa 1,7 eventi in meno ogni 100 persone-anno. La seconda: anche qui l'endpoint è un pacco con dentro cinque cose — dialisi, trapianto, eGFR sotto 15 ml/min/1,73 m², calo dell'eGFR di almeno il 50%, morte renale o cardiovascolare.

SURMOUNT-OSA ha guardato l'apnea notturna, e qui c'è la lezione migliore di tutte.

L'AHI è il metro della malattia. Il dato più informativo dello studio è quello continuo: una riduzione media di −25,3 eventi/ora nello Studio 1 e −29,3 nello Studio 2, pari al 58,7% rispetto al punto di partenza. Sono numeri che si sentono addosso: sono le volte in cui, ogni notte, il respiro si ferma.

Il numero che invece è circolato è un altro: la percentuale di «risoluzione della malattia», 43,0% nello Studio 1 e 51,5% nello Studio 2. Prima di usarlo bisogna sapere due cose.

La prima è che cosa vuol dire «risoluzione». Non una cosa sola: o un AHI sotto 5, oppure un AHI fra 5 e 14 accompagnato da un punteggio di sonnolenza di Epworth non superiore a 10. Due porte diverse, e ne basta una.

La seconda è il gruppo di confronto.

Quasi una persona su sette raggiunge il criterio di «risoluzione» senza farmaco, secondo lo stesso identico criterio. È il metro di paragone che va tenuto in testa ogni volta che si legge una percentuale di guarigione.

E i due studi non sono intercambiabili: il primo ha arruolato persone che non usavano la maschera notturna, il secondo persone che la usavano. Il numero più alto — quello che finisce nei titoli come «fino al 51,5%» — è il numero di chi al farmaco stava già sommando la CPAP. Lo Studio 2, infine, è misurato a 52 settimane: dodici mesi, non i quasi tre anni di SELECT. Le durate non si confrontano.

Il gesto quotidiano che ne discende è già nei reparti: dormire una notte con un sensore addosso, o compilare il questionario di Epworth, per misurare se una puntura metabolica sta funzionando sul respiro.

Dove la porta è chiusa a chiave

C'è una differenza che vale la pena imparare una volta per tutte, perché non è una sfumatura di linguaggio: un rischio è un semaforo giallo, una controindicazione assoluta è una porta chiusa a chiave.

Sulla scheda tecnica di Mounjaro, nel testo scritto per il paziente, c'è questa frase: «Do not use MOUNJARO if you or any of your family have ever had a type of thyroid cancer called medullary thyroid [carcinoma]». Il farmaco è controindicato in chi ha una storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o di MEN2.

Non è negoziabile, per quanto uno stia male e per quanto il farmaco gli servirebbe.

Il riquadro nero che porta questa avvertenza nasce da tumori delle cellule C osservati nei roditori. E qui la cosa interessante è che l'etichetta stessa lo dice: la rilevanza per l'uomo dei tumori indotti nei roditori dalla semaglutide è dichiarata «unknown». Per la liraglutide, invece, casi di carcinoma midollare in pazienti trattati sono stati riportati.

Sta tutto in quella parola, unknown. Un divieto assoluto costruito su un'incertezza dichiarata: è la scelta di chi preferisce chiudere una porta piuttosto che scoprire di non averla chiusa.

Il riquadro nero non copre nemmeno la classe in modo uniforme — e questo dettaglio quasi non circola. Si applica a semaglutide, dulaglutide, liraglutide, tirzepatide e all'exenatide a rilascio prolungato; non all'exenatide a rilascio immediato né alla lixisenatide.

Sul versante opposto, un white paper del più grande centro americano dedicato al cancro tiroideo dichiara che non c'è evidenza convincente che i GLP-1 causino i tumori tiroidei comuni — confermando però la controindicazione per carcinoma midollare e MEN2. Le due cose stanno insieme senza contraddirsi: una riguarda la popolazione generale, l'altra una porta che resta chiusa a chi ha quella specifica ereditarietà.

Nella pratica, tutto questo si condensa in una domanda posta prima di qualunque esame e prima di firmare la ricetta: qualcuno in famiglia ha mai avuto un tumore alla tiroide?

C'è poi una preoccupazione diffusa che va rimessa al suo posto: la perdita di massa muscolare. Secondo la fonte, il muscolo perso con questi farmaci è sostanzialmente lo stesso che si perde con qualunque dimagrimento rapido, comunque ottenuto. Non è la firma della molecola: è la firma della velocità. La differenza la fanno le proteine nel piatto e un carico pesante da sollevare due volte alla settimana, non la scelta del principio attivo.

Chi l'ha scoperto, chi lo racconta

Nel settembre 2023 Science pubblica un articolo su Svetlana Mojsov, della Rockefeller University, con un titolo che dice tutto: «Her work paved the way for blockbuster obesity drugs. Now, she's fighting for recognition».

Un anno dopo, il Lasker~DeBakey 2024 premia Joel Habener, Svetlana Mojsov e Lotte Bjerre Knudsen. Trentotto anni dopo il 1986.

Guardate chi c'è e chi non c'è in quella riga. Knudsen lavora in Novo Nordisk: è una ricercatrice dell'industria premiata accanto agli accademici, ed è il punto preciso in cui la storia scientifica e quella commerciale si toccano. Daniel Drucker, uno dei tre che arrivarono quasi insieme sulla scoperta, non compare. John Eng, che la molecola l'aveva cavata da una lucertola, non è fra i Lasker del 2024. Jean-Pierre Raufman è il secondo nome che quasi nessuno ricorda.

Nella trascrizione da cui parte questo numero il cognome di Mojsov è persino storpiato in «Moschov». È un dettaglio minuscolo e dice moltissimo su come i meriti si consumano lungo la catena del racconto.

Una parola su chi racconta, perché fa parte della materia. La voce della fonte è Amin Hedayat, medico statunitense con tripla certificazione di specialità e assistant clinical professor. Nel punto esatto in cui il video promette «il lavoro che rende durevole il risultato», rimanda a un proprio programma a pagamento. Il conflitto d'interesse non sta a margine: sta dentro la struttura narrativa, nel momento di massima domanda dello spettatore. Vale lo stesso principio, in altra forma, per le testimonianze come quella di Dominique Wilkins sul sito commerciale del prodotto: sono materiale di marketing, e vanno lette sapendo che lo sono.

Detto questo, il pezzo migliore che Hedayat consegna è una frase e la sua metafora: «These medications are a bridge. But a bridge is only worth building if you know where you're walking on the other side».

Il ponte è un'immagine giusta e va usata sapendo dove cede. Distingue lo strumento dalla meta, e spiega perché — è l'affermazione della fonte — chi sospende senza aver cambiato niente ritrova la fame «roaring back» e spesso il peso oltre il punto di partenza: «that's not the drug failing, that's a bridge built to nowhere». Ma un ponte si attraversa una volta sola e poi non serve più, mentre per molte persone questa terapia è cronica come quella per la pressione alta. Presa alla lettera, l'immagine suggerisce che smettere sia sempre l'obiettivo — e per una parte dei pazienti non lo è.

Lo stesso vale per le stampelle usate mentre la gamba guarisce, l'altra immagine della fonte. Toglie la vergogna, e serve: nessuno accusa di barare chi cammina con le stampelle. Ma la gamba rotta si salda e le stampelle si buttano; qui non c'è una frattura che guarisce, c'è un ambiente alimentare che rimane identico il giorno in cui le posi.

Resta la domanda con cui Hedayat chiude il capitolo del «barare», e che è la più difficile del numero perché non è scientifica: perché consideriamo una scorciatoia perdere peso con un farmaco, e non consideriamo una scorciatoia abbassare la pressione con una pillola? «We don't tell someone with high blood pressure they're cheating». E ancora: «Suffering is not the price of admission to a healthy body».

Il beneficio cardiaco che arriva prima del dimagrimento non è una curiosità: è un cartello che indica un meccanismo che non abbiamo ancora finito di leggere. Il fatto che il farmaco funzioni sull'apnea anche in chi già dorme con la maschera pone una domanda vera — quanto è del farmaco e quanto è della somma. Il perché la stessa circolare venga letta in modo diverso da un rene, da un cuore e da un cervello è materia aperta, e ci lavorano molti laboratori.

E il punto di partenza è ancora lì, nel deserto del Sonora, in un animale che mangia poche volte l'anno. C'è voluto qualcuno disposto a prendere sul serio un'osservazione che nessuno stava finanziando — il pancreas che si ingrossa, in un vecchio esperimento, per colpa di un veleno.